稳定性试验规定

每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。

3  公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：

3.1  将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。

影响因素试验条件：

3.1.1  暴露在常温空气中；

3.1.2  高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；

3.1.3  高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；

3.1.4  强光照射试验，照度为4500LX±500LX

4  制剂稳定性试验:

4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。

4.2  长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。

5  严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。

6  试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。

留样观察管理制度

留样的环境及要求

   根据本公司生产的品种的贮存需用，设专用的留样观察室，分为常温区、阴凉区，留样室要求避光、干燥、通风、防虫鼠。

4.2 设专人负责留样样品管理工作，留样管理员应了解样品性质和贮存方法。

4.2.1  每天记录留样室的温度与相对湿度（双休日、节假日除外），如有偏差，应采取相应的措施，使其符合要求。

4.2.2  留样品种要登记，并按品种、规格、批号分别排列整齐，每个柜内的品种、批号应有明确的标志，并易于识别，以便定期进行稳定性考察和用户投诉时查证。

4.2.3  按时观察一般留样并做好记录。

4.2.4  及时汇总重点留样检验结果，并做好留样观察记录。

4.2.5   凡在留样观察期间发现样品质量变化情况异常的或不符合质量标准的，应及时写出检验报告（一式四份：一份送质量部、一份送车间、一份送主管领导、一份留底），必要时请示总经理收回药品，以确保人民用药安全有效。

4.2.6   每年进行一次留样观察分析总结，分析留样中的质量问题，分送到分管领导及有关科室和车间。

4.2.7   对留样到期报废的样品和考察期内已变质的产品统一清理，集中销毁，并做好销毁记录。

4.2.8   所有的留样观察的样品及备查样品要做好保管工作，一般留样样品在用户投诉和观察物料外观、性状是否有质量问题时使用，特殊情况需经质量管理部部长方可使用，但要做如实记录。重点留样样品用于稳定性考察实验，所需样品的量有检验中心主任按中国药典核算并有质量部部长批准，但要做好重点留样检验记录。

4.3   留样观察办法

4.3.1  留样观察方式：一般分为重点留样观察和一般留样观察。

4.4   留样范围

4.4.1  重点留样：新产品、工艺变革产品、质量不稳定的产品、质量标准改革或升级、生产过程出现异常的产品、用户来信有疑问的产品、从未生产过的品种待工艺稳定后留三批。

4.4.2   一般留样：成品每批均需留样，应留到有效期后一年。

4.4.3   原料（中药材）：首次进货、改变供应商、产品在生产怀疑是原料引起的质量问题等应留样。

4.4.4.   包装材料：印字包装每版、印字包装首次进货。

4.5    留样的数量（以能满足留样检验为限）

4.5.1   重点留样：每年根据留样范围及生产的实际情况决定重点留样的批次，除特殊情况外，每产品留足三批，每批留足有效期后一年的检测量。留样考察周期如在观察期内发现质量不稳定应增加抽样批次和数量。

4.6  留样观察频次：0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月。

4.7  留样观察项目

4.7.1 一般留样：观察外观、性状，如有明显变化，要查找原因或做有关项目检查。

4.7.2 重点留样：

4.7.2.1   0个月所有品种按质量标准的规定全项检验。

4.7.2.2   其他月除装量，其他项目全部检验。

4.7.3  原料，中药材成品检验分析问题来源于原料应针对该项目进行检验。如成品检验无异常只观察性状。

4.7.4  印字包装材料：检查外观、颜色。

4.8    留样保存期：

4.8.1  原料：一般留样三个月，中药材留样一年。

4.8.2  成品：一般留样留到有效期后一年，重点留样品种已到考察期未变质的产品，留一批继续观察直至变质为止，为公司提供质量变化依据。

4.8.3  印字包装材料：留样一年。

4.9  记录规范与保存

4.9.1  一般留样：每剂型装订一本，每批按留样观察频次观察性状一次并记录。

4.9.2  重点留样：按留样检验周期到期由留样观察员将样品分发到各检验员手中，检验记录由留样观察员统一汇总归档

原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

稳定性试验的目的是考察中药在温度,湿度,光线,微生物的影响下随时间变化的规律.为中药的生产,包装,贮存,运输条件提供科学依据,同时根据试验结果建立药品的有效期.

稳定性试验的基本要求有以下几个方面:

(1)稳定性试验包括加速试验与长期试验.加速试验与长期试验要求用三批供试品进行.

(2)中药制剂的供试品应是放大试验的产品,其处方与工艺应与大生产一致.每批放大试验的规模,丸剂应在10000g或10000丸左右,片剂10000片左右,胶囊剂10000粒左右,大体积包装的制剂(如静脉输液,口服液等)每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍.特殊品种,特殊剂型所需数量,根据情况,灵活掌握.

(3)供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致.

(4)加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装方式应与上市产品一致.

(5)研究中药稳定性,要采用专属性强,准确,精密,灵敏的分析方法并对方法进行验证,以保证中药稳定性试验结果的可靠性.在稳定性试验中,应重视降解产物的检查.

(6)由于放大试验比大规模生产的数量要小,故申报者应在获得批准后,从放大试验转入大规模生产时,对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验.

1,加速试验

此项试验是在超常的条件下进行,其目的是通过加速中药的化学或物理变化,探讨中药的稳定性,为中药审评,工艺改进,包装,运输及贮存提供必要的资料.供试品要求3批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条件下放置6个月.所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度进行监测.在试验期间第1个月,2个月,3个月,6个月末各取样一次,按稳定性重点考察项目检测.在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应在中间条件下即温度30℃±2℃,相对湿度60%±5%的情况下进行加速试验,时间仍为6个月.合剂,糖浆剂,搽剂,酒剂,流浸膏剂,注射液等含水性介质的制剂可不要求相对湿度.加速试验,建议采用隔水式电热恒温培养箱(20～60℃).箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器,设备应能控制所需的温度,且设备内各部分温度应该均匀,并适合长期使用.也可采用恒湿恒温箱或其他适宜设备.

对温度特别敏感的中药制剂,预计只能在冰箱(4～8℃)内保存使用,此类中药制剂的加速试验,可在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月.

合剂,糖浆剂,搽剂,酒剂,酊剂,浸膏剂, 流浸膏剂,软膏,眼膏,膏药剂,栓剂,气雾剂,露剂,橡胶膏剂,巴布膏剂,洗剂,泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30±2℃,相对湿度60%±5%的条件进行试验,其他要求与上述相同.

对于包装在半透性容器的中药制剂,如塑料袋装溶液,塑料瓶装滴眼剂,滴鼻剂等,则应在相对湿度20%±2%的条件(可用CH3COOK·1.5H2O饱和溶液,25℃,相对湿度22. 5%)进行试验.

2,长期试验

长期试验是在接近中药的实际贮存条件下进行,其目的是为制订中药的有效期提供依据.供试品三批,市售包装,在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下放置12个月.每3个月取样一次,分别于0个月,3个月,6个月,9个月,12个月,按稳定性重点考察项目进行检测.12个月以后,仍需继续考察,分别于18个月,24个月,36个月取样进行检测.将结果与0月比较以确定药品的有效期.由于实测数据的分散性,一般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期.如三批统计分析结果差别较小,则取其平均值为有效期限;若差别较大,则取其最短的为有效期.数据表明很稳定的药品,不作统计分析.

对温度特别敏感的中药制剂,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有效期.